复发或难治性霍奇金淋巴瘤不同类型供者异基因移植预后如何?

作者：春兰秋桂

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目前欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）^[1]建议，自体造血干细胞移植（ASCT）后敏感复发的复发或难治性霍奇金淋巴瘤（RRHL）患者，若有同胞全相合供者（SIB）或无关全相合供者（MUD），应选择异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）。但有相当一部分患者无法获得常规供体，为了解决此问题，研究者们探索了其他替代供者移植模式，如HLA单倍体移植（HAPLO）。那么对于RRHL异基因移植的患者，不同类型供者SIB、MUD及HAPLO之间预后是否有差异呢？本文汇总了相关的研究，一探究竟。

欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）淋巴瘤工作组的注册研究

为了比较RRHL患者接受基于移植后环磷酰胺（PTCY）的单倍体（HAPLO） vs 同胞全相合（SIB/MRD/MSD） vs 无关供者全相合（MUD）Allo-HCT的预后，MartínezC教授等人^[2]回顾性评估了2010年1月至2013年12月在EBMT数据库中注册的、≥18岁的709例接受Allo-HCT的RRHL患者，其中98例供者类型为HAPLO，338例供者类型为SIB，273例供者类型为MUD。

该研究结果显示，中位随访29个月，各组间急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率无差异，与MUD组相比，HALPO组患者慢性GVHD（cGHVD）发生率更低（41% vs 16%，P=0.04），HAPLO、SIB及MUD三组患者1年的累积非复发死亡率（NRM）分别为17％、13％和21％，相应的2年累积复发或进展发生率分别为39％、49％和32％。

多变量分析显示，HAPLO组患者的NRM与SIB组相似（P=0.26），而MUD组的NRM比SIB组高（P=0.003），但HAPLO（P=0.047）和MUD组（P＜0.001）患者的复发风险均较低。2年OS率及PFS率：HAPLO组患者为67％和43％，SIB组患者为71％和38％，MUD组患者为62％和45％，三组患者间的OS和PFS无差异。患者的广泛性cGVHD复合终点率及无复发生存率（RFS）：HAPLO组（40%）较SIB组（28%，P=0.049）患者明显更优，较MUD组（38%，P=0.59）患者相似。

图1：SIB、MUD、HAPLO三组Allo-HCT患者cGVHD的累积发生率（总体，P=0.017）

图2：（A）SIB、MUD、HAPLO三组Allo-HCT患者NRM的累积发生率（总体，P=0.23）;（B）SIB、MUD、HAPLO三组Allo-HCT患者复发/进展的累积发生率（总体，P＜0.001）

该研究结果提示基于PTCY的HAPLO vs SIB vs MUDHCT在RRHL患者中具有相似的生存结果，在没有常规供体的情况下可以选择HAPLO；另外与MUD相比，HAPLO的cGVHD发生率更低。

国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的注册研究

SairahAhmed教授等人^[3]在接受减低剂量预处理（RIC/NMA）Allo-HCT的RRcHL患者中，比较了基于PTCY的HALPO和基于钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的同胞供者全相合（MSD/MRD）两种不同Allo-HCT的GVHD发生率和复发风险。该回顾性研究纳入了2008年至2016年间CIBMTR数据库中注册的接受Allo-HCT的596例成人RRcHL患者，其中139例患者接受了基于PTCY的HAPLO，457例患者接受了基于CNI的MRD的RIC Allo-HCT。主要研究终点是OS，次要终点包括aGVHD、cGVHD、NRM、复发/进展和PFS。

多变量分析结果显示，基于PTCY的HAPLO和基于CNI的MRD患者间的OS（P=0.66）和PFS（P=0.22）均无显著差异。基于PTCY的HAPLO组患者II-IV级aGVHD的风险显著增加（P=0.007），但III-IV级aGVHD的风险不高（P=0.19）。基于PTCY的HAPLO显著降低了患者的cGVHD风险（P＜0.001），同时也显著降低了患者的复发风险（P=0.03）。基于PTCY的HAPLO组患者的NRM升高的趋势无统计学意义（P=0.06）。

图3：（A）MRD和HAPLO组患者中cGVHD的累积发生率（总体,P＜0.001）;（B）MRD和HAPLO组患者中NRM的累积发生率（总体,P=0.02）;（C）MRD和HAPLO组患者中复发和/或进展的累积发生率（总体,P=0.05）;（D）MRD和HAPLO组患者中预计PFS（总体，P=0.51）；（E）MRD和HAPLO组患者中预计OS（总体,P=0.26）

该研究结果提示基于PTCY的HAPLO与基于CNI的MRD的RIC Allo-HCT相比，患者的cGVHD和复发的发生率较低，PFS和OS相似；而基于PTCY的HAPLO似乎与患者的NRM升高相关。

多中心回顾性研究

LauriM.Burroughs教授等人^[4]在RRHL患者中评估了不同供者来源的RIC/NMA Allo-HCT的预后，该项回顾性研究共纳入了12家中心在1998年12月至2007年11月间符合条件的90例接受Allo-HCTRRHL患者，其中38例为MRD/MSD，24例为MUD，28例为HAPLO，患者既往接受治疗的中位线数为5线，其中92%的患者为ASCT失败，83%的患者为局部放疗失败。

中位随访25个月，三组患者（MRD、MUD、HAPLO）的2年OS率分别为53%、58%、58%，2年PFS率分别为23%、29%、51%，2年疾病复发/进展的发生率分别为56%、63%、40%。与MRD组相比，HALPO组患者具有更低的NRM（P=0.02）；与MRD组（P=0.01）和MUD组（P=0.03）相比，HAPLO组患者具有更低的复发风险。三组患者（MRD、MSD、HAPLO）的III-IV级aGVHD的发生率分别为16%、8%、11%，广泛性cGVHD的发生率分别为50%、63%、35%。

该研究结果提示，使用非清髓allo-SCT可治愈部分经历多线治疗的RRHL患者，但疾病的复发/进展仍然是主要问题。重要的是，HALPO是可行的选择。

小结

上述回顾性研究结果提示，基于PTCY的HAPLO-HCT可作为RRHL患者有效治疗选择之一。

参考文献：

[1].SuredaA,BaderP,CesaroS,etal.Indicationsforallo-andauto-SCTforhaematologicaldiseases,solidtumoursandimmunedisorders:currentpracticeinEurope,2015.BoneMarrowTransplant50:1037-1056,2015.

[2].MartínezC,GayosoJ,CanalsC,FinelH,etal.Post-TransplantationCyclophosphamide-BasedHaploidenticalTransplantationasAlternativetoMatchedSiblingorUnrelatedDonorTransplantationforHodgkinLymphoma:ARegistryStudyoftheLymphomaWorkingPartyoftheEuropeanSocietyforBloodandMarrowTransplantation.JClinOncol.2017Oct20;35(30):3425-3432.

[3].SairahAhmed,JenniferAKanakry,KwangWAhn,etal.LowerGraft-versus-HostDiseaseandRelapseRiskinPost-TransplantCyclophosphamide-BasedHaploidenticalversusMatchedSiblingDonorReduced-IntensityConditioningTransplantforHodgkinLymphoma.BiolBloodMarrowTransplant.2019Sep;25(9):1859-1868.

[4].LauriMBurroughs,PaulVO'Donnell,BrendaMSandmaier,etal.ComparisonofoutcomesofHLA-matchedrelated,unrelated,orHLA-haploidenticalrelatedhematopoieticcelltransplantationfollowingnonmyeloablativeconditioningforrelapsedorrefractoryHodgkinlymphoma.BiolBloodMarrowTransplant.2008Nov;14(11):1279-87.